.RU

ПОРФИРИИ - Зилва. Клиническая химия в диагностике и лечении


ПОРФИРИИ
Порфирии представляют собой группу обычно врожденных расстройств синтеза гема. Хотя они, как правило, не имеют ши­рокого распространения, некоторые считаются очень редкими заболеваниями, их распознавание и обследование родственников больного представляются важными задачами. Так, при наслед­ственных печеночных порфириях необходимо избегать контактов с лекарственными средствами, которые могут провоцировать ост­рые приступы, закапчивающиеся иногда трагическим исходом.

ФИЗИОЛОГИЯ

Гем синтезируется в большинстве тканей нашего организма. В костном мозге гем включается в гемоглобин. В других клетках тем используется при синтезе цитохромов и родственных им со­единений. Цитохромы — ото компоненты цепи переноса электро­нов, которая необходима для адекватного использования энергии, генерируемой в процессах обмена веществ. Поэтому нарушение синтеза цитохромов может иметь важные последствия. Количе­ственно печень — самый большой орган, в котором образование гема не связано с эритропоэзом.

^ Биосинтез гема. Ниже и на рис. 46 перечислены основные эта­пы синтеза гема.

5-Аминолевулинат (АЛ) образуется путем конденсации гли­цина и сукцината. Для осуществления этой реакции, катализи­руемой ферментом АЛсинтазой, требуется пиридоксальфосфат.

Две молекулы АЛ конденсируются, образуя монопиррол порфобилиноген (ПБГ).

Взаимодействие 4 молекул ПБГ приводит к образованию тетрапиррола уропорфириногепа (рис. 47). При этом образуются два изомера, I и III. Изомер III вовлечен в главный путь обмена, приводящий к образованию гема путем последовательного синте­за копропорфириногена и протопорфирина с последующим вклю­чением железа.

Каждый из указанных этапов контролируется определенным ферментом. В норме скорость процесса синтеза гема в целом ог­раничивает реакция, катализируемая АЛсинтазой; регуляция этого синтеза осуществляется его конечным продуктом гемом по принципу обратной связи.

Порфириногены и их предшественники (АЛ и ПБТ) — бесцвет­ные соединения. Однако порфириногены подвергаются спонтан­ному окислению до соответствующих порфиринов, которые имеют темнокрасную окраску и флуоресцируют в ультрафиолетовом свете. При аэробных условиях и на свету возможно также спонтан­ное образование уропорфирина из ПБГ. При хранении мочи, со­держащей большие количества порфириногенов или их предше­ственников, она постепенно темнеет.



Рис. 47. Порфобилиноген и тетрапиррол уропорфирипогеп III, в молекуле которого имеется 4 остатка порфобилиногена. Уроиорфириноген I отлича­ется только порядком расположения боковых цепей, присоединенных к од­ной из циклических структур. (Боковые цепи: А — ацетат; Р — пропионат).

Экскреция. Любой избыток промежуточных продуктов синтеза гема экскретируется. В моче появляются такие растворимые в воде соединения, как АЛ, ПБГ и уропорфирин (оген). Протопорфирин экскретируется в желчь и появляется в фекалиях. Копропорфирин (оген) может быть экскретирован любым путем. По ме­ре нарастания щелочности мочи повышается выведение через почки копропорфириногена, а также уробилиногена.

Тесты, применяемые для скрининга (см. ниже), не позволяют обнаружить имеющиеся в моче здорового человека концентрации АЛ, ПБГ ii порфирина. Фекалии могут содержать порфирин в концентрациях, достаточных для появления слабой флуоресцен­ции в экстрактах.

ПОРФИРИИ

Порфирии обусловлены недостаточностью одного ыз фермен­тов, участвующих в образовании гема; следовательно, синтез гема нарушается. Сниженное ингибирование АЛсинтазы (по прин­ципу обратной связи) может поддерживать адекватные уровни гема, но только за счет образования избытка порфиринов или их предшественников.

Симптомы порфирии хорошо коррелируют с биохимическими аномалиями.

Поражения кожи, варьирующие от легкой фотосенсибилиза­ции до обширного образования волдырей, наблюдают при чрез­мерном синтезе порфиринов. Типична локализация поражений на открытой поверхности кожи, где солнечные лучи вызывают активацию порфиринов с высвобождением энергии, повреждаю­щей ткани.

Нейрологические расстройства, такие как периферические невриты, боли в области живота и их сочетания (при острых при­ступах), бывают лишь при порфириях, протекающих на фоне чрезмерного синтеза предшественников — АЛ и ПБГ. Не установ­лено, обусловлены ли эти нейрологические расстройства недоста­точностью гема в нервной системе или непосредственным токси­ческим действием АЛ или ПБГ.

Обычно порфирии классифицируют в зависимости от того, накапливаются ли порфирины преимущественно в печени или в эритропоэтической системе. Эти особенности локализации пор­фиринов не следует рассматривать как безусловное указание на наличие недостаточности соответствующего фермента только в данной системе.

^ Печеночные порфирии. Различают острые порфирии (острая перемежающаяся порфирия, porphyria variegata, и врожденная копропорфирия) и porphyria cutanea tarda (генетически детерми­нированная и приобретенная).

^ Эритропоэтические порфирии. Различают врожденную эритропоэтическую порфирию и эритропеченочную протопорфирию.

Особенности порфирии указаны в табл. 32 и кратко рассмот­рены ниже.

^ Острые печеночные порфирии

Острая перемежающаяся порфирия, врожденная копропорфи­рия и porphyria variegata представляют собой патологические состояния, наследуемые по доминантному типу. В каждой из этих трех болезнен различают латентную и острую фазы. Симптомы и биохимические аномалии, характерные для латентных фаз, раз­личны; они соответствуют природе фермента, недостаточность которого имеет место. Однако во время острых фаз развиваются

Таблица 32. Основные клинические и биохимические особенности порфирии





связанные с нейрологическими и абдоминальными симптомами биохимические и клинические аномалии, характерные для чрез­мерной экскреции АЛ и ПБГ. Черты сходства и различия между отдельными порфириями легче объяснить, если обратиться к уп­рощенной схеме путей синтеза гема (рис. 48).

Латентная фаза. Недостаточность ферментов приводит к умень­шению содержания гема, что в свою очередь способствует повы­шению активности АЛсинтазы (по принципу отрицательной об­ратной связи). Показано, что при всех порфириях активность АЛсинтазы повышена. Благодаря этому поддерживается посто­янная концентрация гема (за счет накопления и экскреции со­единений, расположенных непосредственно перед пунктами бло­кирования). Основные биохимические аномалии предсказуемы (рис. 48): острая перемежающаяся порфирия — увеличение со­держания АЛ и ПБГ в моче (обнаруживается не у всех больных пациентов); врожденная копропорфирия—увеличение содержа­ния копропорфирина в фекалиях; porphyria variegata — увеличе­ние содержания протопорфирина в фекалиях.

При острой перемежающейся порфирии латентная фаза обыч­но бессимптомна. При porphyria variegata, а также (реже) при врожденной копропорфирии повышение концентрации порфиринов может вызывать поражения кожи.

^ Острая фаза. Дальнейшее повышение активности АЛсинтазы может быть вызвано воздействиями целого ряда лекарственных средств (в частности барбитуратов, эстрогетюв, сульфопамидов и гризеофульвина) и острыми патологическими процессами и мо­жет быть либо прямым эффектом, либо следствием возрастания потребности в геме. В результате происходит значительное увели­чение экскреции АЛ и ПБГ. При острой перемежающейся порфи­рии это увеличение обусловлено блокированием, возникающим в результате врожденной недостаточности уропорфириноген1синтазы; при печеночной копропорфирии и porphyria variegata этот фермент становится ограничивающим скорость процесса в целом и теряющим свойство адекватно реагировать на возрастание по­требности в геме. Во время приступов острой порфирии особен­но важное значение имеет увеличение экскреции с мочой АЛ и ПБГ, проявляющееся (на фоне других биохимических аномалий) и при врожденной копропорфирии или porphyria variegata. По­вышение скорости реакций этого пути обмена веществ и спонтан­ное превращение предшественников в порфирины приводит к увеличению их экскреции с мочой.

Клиническими симптомами при острых приступах порфирии обычно являются имеющие характер колик боли в области жи­вота (вследствие вовлечения автономной нервной системы) и нейрологические расстройства, варьирующие от периферических нев­ритов до квадриплегии. Смерть может наступить от респиратор­ного паралича. Часто отмечают гипонатриемию. Острые присту­пы бывают только после достижения половой зрелости и чаще у женщин, чем у мужчин.

Острый приступ порфирии весьма напоминает симптомы, ха­рактерные для тяжелых острых абдоминальных патологических процессов.

Если диагноз не поставлен, больного могут прооперировать с применением барбитуратов в качестве анестезирующих средств; барбитураты и стресс, связанный с операцией, ухудшат состояние больного.

^ Диагностика латентной порфприи. Необходимо обследовать родственников всех больных, страдающих порфпрпей. Применяе­мые для скрининга тесты на избыток ПБГ и АЛ в моче неадекват­ны для диагностики латентной острой перемежающейся порфи­рии; даже количественное определение ПБГ и АЛ может не об­наружить всех носителей этого заболевания. Наиболее доступ­ные клетки, в которых следует определять активность фермента уропорфириноген1сиптазы, — эритроциты. Уровни активности у больных и здоровых часто перекрываются, но в пределах семьи носители заболевания обнаруживают активность, приблизитель­но в 2 раза меньшую, чем их здоровые родственники. С помощью этого теста можно также выявить пораженных заболеванием детей.

Носителей porphyria variegata и врожденной копропорфирии можно идентифицировать после достижения ими полового созре­вания путем обнаружения отчетливо повышенной экскреции порфнрпнов с фекалиями. Положительные результаты скрининговых тестов следует подтвердить количественными определе­ниями.

^ Porphyria cutanea tarda (кожнопеченочная порфирия)

В противоположность острой перемежающейся порфирии por­phyria cutanea tarda не сопровождается обострениями патологи­ческого процесса, и выраженность ее симптомов не изменяется после приема внутрь барбитуратов.

Слабо выраженные проявления копропорфиринурии могут быть у больных с заболеваниями печени; реже чрезмерный син­тез и экскреция уропорфирина (главным образом типа I) сопро­вождаются резкой фотосенсибилизацией и поражениями кожи (porphyria cutanea tarda). В случаях с хроническим течением за­болевания наблюдают гирсутизм и гиперпигментацию. Вероятно, у большинства больных имеется наследуемая по доминантному типу недостаточность фермента уропорфириногендекарбоксилазы, превращающего уропорфириноген в копропорфириноген. Клини­ческие симптомы заболевания, однако, проявляются только пос­ле того как дополнительный фактор усугубляет имеющуюся недо­статочность фермента. Роль такого фактора могут играть заболе­вания печени, обусловленные злоупотреблением алкоголя или перегрузкой железом, а также лечение высокими дозами эстрогеыов. Еслн зги факторы исключить, сенсибилизация кожи умень­шается. Сходные симптомы могут вызывать такие действующие на печень токсические вещества, как гексахлорбензол, который может непосредственно угнетать активность указанного фермента.

^ Эритропоэтические порфирии

С накоплением порфиринов в эритроцитах связаны 2 редких наследственных заболевания, для которых приступы острой пор­фирии не характерны, а экскреция АЛ и ПБГ в пределах нормы.

^ Врожденная эритропоэтическая порфирия в отличие от всех других порфирии, рассмотренных выше, наследуется как рецес­сивный признак. Обычно с самого детства и далее на протяжении жизни больного концентрации уропорфирина I в эритроцитах и плазме крови очень высоки, что сопровождается резкой фотосен­сибилизацией. Порфирины накапливаются также в костях и зу­бах, которые флуоресцируют в ультрафиолетовом свете п могут иметь коричневаторозовую окраску. Кроме того, отмечают гирсу­тизм (особенно на лице) и гемолитическую анемию.

Резко повышена экскреция порфиринов с мочой, а также (в меньшей степени) с фекалиями.

^ Эритропеченочная протопорфирия. При этом наследуемом по доминантному типу заболевании содержание протопорфирина по­вышено в эритроцитах и в фекалиях. Имеется умеренная фото­сенсибилизация; поражение клеток печени может приводить к ее недостаточности.

^ Другие причины экскреции избытка порфиринов

Порфирия не является единственной причиной нарушенного метаболизма порфиринов. Положительные результаты используе­мых при скрининге тестов должны быть подтверждены количе­ственным анализом с идентификацией экскретируемых порфири­нов. Следует помнить о трех причинах.

^ Отравление свинцом ингибирует несколько ферментов, участ­вующих в синтезе гема, и вызывает в конечном счете анемию. Моча содержит повышенные концентрации АЛ (ранний и чувст­вительный тест) и копропорфирина. Некоторые симптомы отрав­ления свинцом (такие как боль в области живота) сходны с симп­томами острого приступа порфирии, что может вызывать затруд­нения при дифференциальной диагностике.

^ Заболевания печени могут приводить к увеличению содержа­ния копропорфирина в моче, по-видимому, в связи с его понижен­ной экскрецией с желчью. По-видимому, это самая частая при­чина порфиринурии. В некоторых случаях развивается умерен­ная фотосенсибилизация (при porphyria cutanea tarda более тяжелые поражения кожи обусловлены воздействием избытка уропорфирина).

Язвенные поражения грпкспмллт.ных отделов желучочяокишечного тракта могут приводить к увеличению содержания пор­фиринов в фекалиях в связи с распадом гемоглобина. Если в дистальных отделах пищеварительного тракта есть кровотечение, то кровь достигает прямой кишки прежде, чем успевают произойти соответствующие превращения; эти сведения могут помочь в приблизительной локализации кровотечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Порфирины—побочные продукты синтеза гема; АЛ и ПБГ — предшественники.

2. Порфириями называют заболевания, связанные обычно с врожденными нарушениями метаболизма порфиринов (табл. 32).

3. Для врожденных печеночных порфирии характерны острыеприступы с абдоминальными и нейрологическими симптомами. Потенциально такие приступы опасны для жизни. Многие лекар­ственные средства могут провоцировать эти приступы. Диагно­стика порфирии в острой фазе основана на обнаружении АЛ и ПБГ в моче.

4. Если поставлен диагноз врожденных порфирии, обследуют всех родственников больного для выявления бессимптомных слу­чаев (моча, фекалии). Скрининговые тесты могут дать отрицатель­ные результаты при некоторых типах порфирии, в связи с чем необходимы количественные определения.

5. Другие причины аномалий в экскреции порфиринов — от­равление свинцом, заболевания печени, кровотечения в проксимальных отделах желудочнокишечного тракта.

6. Очень редкие Эритропоэтические порфирии приводят к на­коплению избытка порфиринов в эритроцитах.

^ ТЕСТЫ ДЛЯ СКРИНИНГА НА ПОРФИРИИ

Обычно тесты для скрининга на порфирии выполняют в лаборатории.

Необходимым условием является наличие: 1) источника ближнего уль­трафиолетового света (лампа Вуда); 2) растворителя для экстракции (смесь равных частей этилового эфира, ледяной уксусной кислоты и амилового спир­та); 3) реагента Эрлиха (2% пдиметиламинобензальдегид в 5 М НС1); 4) пбутанола.

^ Тест на порфобилипотен. 1. Смешивают равные части свежей мочи и реагента Эрлиха. Если в пробе содержится ПБТ, развивается красное окрашпванне.

2. Еслц появилось красное окрашивание, добавляют 3 мл пбутанола, пробирку встряхивают и оставляют стоять до разделения фаз. Если крас­ное окрашивание не переходит в бутанол (верхний слой), то эта окраска обусловлена наличием ПБГ.

Важно использовать свежую мочу, поскольку при ео хранении ПБГ исчезает. Целый ряд других соединений, особенно уробилиногеп, могут так­же давать краской окрашивание с реагсшом Орлиха. Все известные соеди­нения этого типа, однако, извлекаются в бутаноловый слой. Если вместо бутанола взять хлороформ, то при этом могут получиться ложноположительные результаты, поскольку не все отличающиеся от ПБГ соединения экстра­гируются в органическую фазу.

^ Тест на порфирнны. М о ч а. Приблизительно 10 мл свежей мочи смеши­вают с 2 мл растворителя (п. 2), экстрагирующего порфирины, и оставляют для разделения фаз. Красная флуоресценция верхнего слоя в ультрафиоле­товом свете указывает на наличие порфиринов.

фекалии. Кусочек кала размером с горошину смешивают с 2 мл ра­створителя. Красная флуоресценция в ультрафиолетовом свете указывает на наличие либо порфпринов, либо хлорофилла (имеющего сходную струк­туру и поступающего с пищей). Их можно различить, добавляя 1,5 М НС1, которая экстрагирует порфирины, но не хлорофилл.

Интерпретация. Важны следующие моменты:

1. Существенное значение имеет адекватность тестируемого материала (моча пли фекалии) с учетом типа предполагаемой порфирии.

2. Чувствительность тестов, применяемых для скрининга, слишком низ­ка для диагностики острой перемежающейся порфирии в латентной фазе. При правильном выполнении отрицательный результат тестов на порфири­ны фекалий почти однозначно исключает диагноз porphyria variegata.

3. До наступления половой зрелости тесты дают отрицательные резуль­таты даже у детей, которые будут страдать порфирией.

4. Положительные результаты тестирования должны подтверждаться количественным анализом и путем идентификации порфиринов. Помимо пор­фирии, существуют другие причины повышения экскреции порфиринов.

ГЛАВА XX

poryadok-priema-v-chastnoe-uchrezhdenie-obrazovaniya.html
poryadok-priema-v-uchrezhdenie-obrazovaniya.html
poryadok-primeneniya-svarochnih-tehnologij-pri-izgotovlenii-montazhe-remonte-i-rekonstrukcii-tehnicheskih-ustrojstv-dlya-opasnih-proizvodstvennih-obektov-stranica-2.html
poryadok-prinyatiya-reshenij-obshim-sobraniem-akcionerov-resheniem-obshego-sobraniya-akcionerov.html
poryadok-prohodzhennya-sluzhbi-v-mitnih-organah.html
poryadok-prohozhdeniya-kontrolya-i-poluchenie-vizi.html
  • bukva.bystrickaya.ru/tema-11-proverka-i-taktika-sledstvennogo-osmotra-i-osvidetelstvovaniya-pokazanij-na-meste.html
  • grade.bystrickaya.ru/napravleniya-deyatelnosti-pnlf-feniks-lechebnij-fitocentr-feniks.html
  • lesson.bystrickaya.ru/socalna-rol-smert-v-upravlnn-susplstvom.html
  • composition.bystrickaya.ru/plan-konspekt-uroka-zaklyuchenie-spisok-literaturi-str-3.html
  • znanie.bystrickaya.ru/ananasnaya-voda-dlya-prekrasnoj-dami-stranica-10.html
  • tetrad.bystrickaya.ru/veterani-divizii-kniga-posvyashena-boevomu-puti-71-j-gvardejskoj-strelkovoj-vitebskoj-ordena-lenina-krasnoznamennoj.html
  • urok.bystrickaya.ru/posvyashena-50-letiyu-poleta-cheloveka-v-kosmos.html
  • assessments.bystrickaya.ru/dzhej-hejli-stranica-3.html
  • znaniya.bystrickaya.ru/puti-optimizacii-nalogovoj-sistemi-rossii.html
  • institut.bystrickaya.ru/standartnie-rezinotehnicheskie-izdeliya.html
  • institut.bystrickaya.ru/tematicheskie-plani-obuchenie-monologicheskoj-rechi-na-urokah-anglijskogo-yazika.html
  • literatura.bystrickaya.ru/sovremennie-metodi-vvoda-modifikatorov-v-rasplavi-chuguna-i-stali.html
  • essay.bystrickaya.ru/deyatelnost-parlamenta-respubliki-severnaya-osetiya-alaniya-po-zashite-prav-i-svobod-cheloveka.html
  • znanie.bystrickaya.ru/aurora-borealis-sbornik-stihov-i-prozi-minsk-stranica-12.html
  • obrazovanie.bystrickaya.ru/prilozhenie-diskinfo-annotaciya.html
  • shpargalka.bystrickaya.ru/variant-4-uchebnoe-posobie-dlya-studentov-specialnosti-271200-tehnologiya-produktov-obshestvennogo-pitaniya-vseh-form-obucheniya.html
  • uchit.bystrickaya.ru/tema-bezgranichna-kak-vselennaya-soyuz-prilozhenie-k-gazete-rossijskaya-gazeta-04022010.html
  • desk.bystrickaya.ru/olimpijskaya-geografiya-gosduma-rf-monitoring-smi-6-marta-2008-g.html
  • urok.bystrickaya.ru/predostavleniya-svedenij-o-nachislennih-i-uplachennih-strahovih-vznosah-na-obyazatelnoe-pensionnoe-strahovanie-i-strahovom-stazhe-zastrahovannogo-lica-i-raschetov-po-stranica-51.html
  • knigi.bystrickaya.ru/sovremennoe-sostoyanie-strukturno-funkcionalnaya-organizaciya-i-perspektivi-razvitiya-nastolnih-pk.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/radin-sergej-stranica-10.html
  • holiday.bystrickaya.ru/mezhdunarodnaya-nauchnaya-konferenciya-arhitekturnoe-nasledie-russkogo-zarubezhya.html
  • otsenki.bystrickaya.ru/scenarii-razvitiya-korennih-malochislennih-narodov-severa-metodologicheskij-analiz.html
  • tests.bystrickaya.ru/konspektirovanie-pervoistochnikov-kurs-3-semestr-5-programma-sostavlena-utverzhdena-na-zasedanii-kafedri-psihologii.html
  • crib.bystrickaya.ru/instrukciya-po-podgotovke-dokumentov-na-soiskanie-uchenoj-stepeni-v-dissertacionnih-sovetah-pri-fgbou-vpo-rossijskij-gosudarstvennij-universitet-turizma-i-servisa.html
  • doklad.bystrickaya.ru/vipolnenie-rabot-po-remontu-podzemnih-pomeshenij-dlya-krupnogabaritnoj-tehniki-s-zamenoj-vorot-osi-12-16.html
  • letter.bystrickaya.ru/o-proekte-reglamenta.html
  • paragraph.bystrickaya.ru/metodicheskie-rekomendacii-k-napisaniyu-vkr-po-pedagogike-rannego-vozrasta-specialnost-050704.html
  • znanie.bystrickaya.ru/agressiya-kak-socialno-psihologicheskij-fenomen-chast-3.html
  • thesis.bystrickaya.ru/pravila-tehnicheskogo-obsluzhivaniya-i-tekushego-remonta-teplovozov-2te116-stranica-5.html
  • teacher.bystrickaya.ru/glava-21osoznannoe-umiranie-issledovanie-osoznannogo-sushestvovaniya-i-osoznannogo-umiraniya.html
  • zanyatie.bystrickaya.ru/multimediya-po-ip-chast-3.html
  • uchitel.bystrickaya.ru/razdel-x-tablici-uchebno-metodicheskij-kompleks-mezhdunarodnie-standarti-ucheta-i-finansovoj-otchetnosti-visshee-professionalnoe.html
  • credit.bystrickaya.ru/plenarnoe-zasedanie-mezhregionalnaya-konferenciya.html
  • kolledzh.bystrickaya.ru/9638-igrushki-i-ukrasheniya-elochnie-steklyannie-0110-elektroenergiya.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.